Ureteroscopia, Litotripsia a Laser e Substituição de Stent para Cálculo Obstrutivo da Ureteral Proximal Esquerda com Ruptura Forniceal

A síndrome de insensibilidade androgênica (SIA) é uma condição rara causada por uma mutação ligada ao X do receptor de andrógeno com uma incidência estimada de 1–5 por 100.000 indivíduos. Existem diferentes graus de apresentação para completa, parcial ou leve, dependendo da gravidade da resistência aos andrógenos. Os pacientes com EIA completa (CAIS) nascem fenotipicamente do sexo feminino, mas têm cromossomos XY masculinos e testículos em vez de ovários. Apresentam características sexuais femininas secundárias normais, como desenvolvimento mamário e genitália externa feminina, mas carecem de útero e outras estruturas do ducto mülleriano devido à produção testicular do fator inibidor de Mülleriano (MIF). Devido à resistência aos andrógenos, os produtos do ducto de Wolff dependentes de andrógenos não se desenvolvem, como o epidídimo, o ducto deferente e as vesículas seminais. Essas pacientes frequentemente se apresentam durante a infância com hérnias inguinais ou massas sublabiais, ou durante a adolescência com amenorreia primária. No exame físico, elas normalmente terão desenvolvimento mamário normal, não terão pelos pubianos ou axilares e terão uma bolsa vaginal cega de comprimentos vaginais variados. A investigação diagnóstica é frequentemente realizada usando ultrassonografia ou ressonância magnética, níveis hormonais séricos e análise cariotípica.

Para pacientes com CAIS, seus testículos podem estar localizados dentro do canal inguinal, sublabial ou intra-abdominalmente. Após a puberdade, os pacientes com testículos intra-abdominais têm um risco aumentado de 15% (variação de 0 a 22%) de desenvolver tumores de células germinativas (TCG). O tratamento consiste em gonadectomia profilática com subsequente terapia de reposição hormonal (TRH) para manter o desenvolvimento puberal normal e promover saúde óssea adequada. O debate sobre o momento da gonadectomia profilática está em andamento, com alguns grupos de apoio ao paciente argumentando contra a gonadectomia, citando preocupações com a terapia hormonal de longo prazo e o desejo de preservar a fertilidade. A convenção atual promove o adiamento da gonadectomia até depois da puberdade fisiológica, pois o risco de desenvolver TCG pré-púbere é relativamente baixo (0,8–2%). Descrevemos a apresentação, o diagnóstico, as técnicas intraoperatórias e as considerações pós-operatórias para o tratamento da EIAC via gonadectomia laparoscópica bilateral.

urologia; cirurgia; educação; laparoscopia; gonadectomia; síndrome de insensibilidade androgênica completa

A gonadectomia pode ser indicada em crianças com Diferenças de Desenvolvimento Sexual (DDS) que abrigam gônadas do cromossomo Y devido ao risco aumentado de malignidade gonadal. ¹ Uma dessas DDS é a síndrome de insensibilidade androgênica (SIA), que é causada por uma mutação ligada ao X do receptor de andrógeno (RA). ² A EIA é um diagnóstico raro com incidência estimada entre 1 a 5 por 100.000 indivíduos. ³ A EIA pode ter diferentes graus de apresentação, dependendo da gravidade da resistência androgênica, variando de completa (CAIS), parcial (PAIS) e leve (MAIS). ⁴ As crianças com CAIS são fenotipicamente femininas com genitália externa feminina normal, mas têm testículos em vez de ovários e têm cariótipo masculino (46,XY). Nesses pacientes, seus testículos são capazes de produzir testosterona, mas, devido ao defeito na função AR, não conseguem produzir produtos do ducto de Wolff, como o epidídimo, o ducto deferente e as vesículas seminais. Devido à aromatização periférica dessa testosterona em estrogênio, essas pacientes apresentam características sexuais femininas secundárias normais, como o desenvolvimento das mamas. No entanto, as células de Sertoli dos testículos continuam a produzir fator inibidor de Müller (MIF), que inibe o desenvolvimento dos derivados do ducto de Müller. Isso resulta em pacientes com uma bolsa vaginal cega com ausência de outros órgãos sexuais femininos, como útero, colo do útero e trompas de Falópio. ⁵ Nesses pacientes, os testículos podem estar localizados dentro do canal inguinal, ser sublabiais ou intra-abdominais. ⁶ Lactentes com insensibilidade androgênica podem apresentar hérnias inguinais ou massas labiais uni ou bilaterais. Estima-se que 1% a 2% das hérnias inguinais bilaterais entre meninas podem representar um diagnóstico de CAIS, e é importante manter uma forte suspeita clínica durante sua avaliação. ⁷ Classicamente, a CAIS apresenta-se na adolescência como amenorreia primária em meninas com desenvolvimento mamário normal, mas pouco ou nenhum pelo púbico ou axilar ao exame. A CAIS está associada ao desenvolvimento testicular anormal, bem como a um risco aumentado de malignidade das células germinativas após a puberdade. ^8º 

Esta paciente é uma paciente de 15 anos, sexo feminino, de ascendência asiática, com história médica pregressa de obesidade mórbida (IMC de 45), apneia obstrutiva do sono em CPAP e pré-diabetes (HbA1c de 5,5) atualmente em uso de metformina. Ela tem uma história cirúrgica pregressa de hérnia inguinal bilateral quando criança. Ela não tem história de gestações anteriores, não é sexualmente ativa e foi encaminhada ao nosso serviço para avaliação adicional de amenorreia primária. Ela relata que desenvolveu telarca aos 11 anos, mas tem pelos axilares e pubianos esparsos e sem sinais de acne. Além disso, nega dor, corrimento vaginal, hirsutismo ou galactorréia. Em uma clínica externa, nossa paciente negou sangramento após provocação com progesterona e não foi palpado colo uterino durante exame pélvico prévio.

De acordo com o histórico familiar da paciente, ela tem três irmãs mais velhas, com 19, 21 e 26 anos de idade. Sua mãe começou a menstruar aos 14 anos. Suas irmãs de 26 e 19 anos também relatam ter menstruações regulares que começaram por volta dos 11 anos, e a irmã mais velha teve quatro filhos saudáveis. Curiosamente, sua irmã de 21 anos também foi atendida por um médico de fora do estado para avaliação de amenorreia primária de etiologia desconhecida. Ela foi informada de que seu hiato vaginal era insuficiente para o parto e foi encaminhada a um especialista para avaliação adicional, mas perdeu o acompanhamento.

Ao exame físico, apresentava-se obesa, com mama em estágio 5 de Tanner, com cabelos axilares esparsos e sem sinais de acne. Ao exame geniturinário, a paciente apresentava genitália externa feminina normal com pelos pubianos esparsos. A vagina apresentava aparência normal, sem corrimento anormal e bolsa vaginal cega. Não foi possível visualizar ou palpar o colo uterino ou útero ao exame. Os achados do exame foram consistentes para uma possível anormalidade congênita. Foram então solicitados exames laboratoriais e de imagem adequados.

Laboratórios iniciais foram desenhados para avaliar problemas associados ao eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO), como hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), prolactina e testosterona. Além disso, um beta-hCG urinário foi realizado para descartar gravidez. Os exames laboratoriais de nossa paciente revelaram que ela tinha um nível elevado de testosterona quando comparada a pacientes normais do sexo feminino. Além disso, a análise do cariótipo em nosso paciente resultou em 46,XY cromossomos. Juntos, esses achados são consistentes com um diagnóstico de CAIS, onde níveis elevados de testosterona (faixa feminina anormal, mas faixa masculina normal) e níveis séricos elevados de LH resultam devido ao comprometimento do feedback negativo dos andrógenos na hipófise anterior.

Exames de imagem via ultrassonografia pélvica foram solicitados para avaliar a presença ou ausência do útero e outros órgãos sexuais femininos. Imagens de ultrassom realizadas em um hospital externo mostraram ausência de útero, trompas de Falópio e colo do útero. Além disso, os exames de imagem revelaram ausência de ovários e não foram capazes de avaliar com precisão a localização de potenciais testículos intra-abdominais. A ultrassonografia pode ser operador-dependente, e a RM é amplamente considerada o padrão-ouro para diagnosticar e localizar as gônadas no planejamento cirúrgico para gonadectomia laparoscópica e vigilância gonadal. ^5º  

Um estudo de Wisniewski et al., examinou os resultados a longo prazo entre 14 mulheres com CAIS que estavam em terapia de reposição hormonal (TRH) de longo prazo após gonadectomia. ⁹ Eles descobriram que, em geral, essas mulheres podem esperar ter uma vida ativa normal. A maioria dessas mulheres excedeu o percentil 90 de estatura para mulheres adultas ^normais,9 tornando-as mais altas do que a média feminina e ainda mais baixas do que a população masculina normal. ¹⁰ A condição médica mais comum diagnosticada entre essas mulheres foi a osteoporose. A maioria das mulheres identificou-se como portadora de identidade de gênero feminina heterossexual e nenhuma delas desejava a cirurgia de reversão de gênero. A maioria relatou estar satisfeita com seu funcionamento sexual. O comprimento vaginal médio dessa coorte foi de 8,8 cm, o que é consistente com o comprimento vaginal normal variando de 7 a 11 ^cm.9

Atualmente, não há terapia disponível para reverter a mutação genética subjacente da RA em pacientes com CAIS. Portanto, o tratamento é focado na gonadectomia profilática para prevenir potencial malignidade gonadal com TRH subsequente, tratamento do trato urogenital, se indicado, bem como apoio psicológico. A gonadectomia é geralmente adiada até que a maturação sexual esteja completa durante a adolescência para permitir o desenvolvimento puberal espontâneo normal. ³ Se diagnosticada no início da infância, a gonadectomia precoce pode ser considerada se a criança apresentar massas inguinais ou labiais dolorosas ou desconfortáveis, mas necessitar de TRH subsequente para induzir a puberdade aproximadamente aos 11–12 anos de idade. ³ O momento da gonadectomia tornou-se controverso, com alguns pacientes e grupos de apoio à EIA defendendo a manutenção de seus testículos. Uma variedade de razões tem sido citada por esses grupos de apoio para manter os testículos, como fatores psicológicos, riscos associados à cirurgia, desejo de preservar potencialmente a fertilidade e uma relutância em aderir à TRH a longo prazo. No entanto, os riscos relatados para gonadectomia laparoscópica são muito baixos, com um risco estimado de morte de 0,1 por 1000 procedimentos e o risco de lesão intestinal ou sangramento é relatado em 2,4%. ¹¹ Além disso, um estudo realizado por Hannema e col. examinou os testículos de 44 pacientes com CAIS e constatou que as células germinativas diminuíram rapidamente em número após o primeiro ano de vida e não encontraram evidências de espermatogênese em nenhum dos testículos, tornando a fertilidade altamente improvável para pacientes com CAIS. ¹² Para pacientes com CAIS que decidem manter seus testículos, foi relatado que o risco de desenvolver tumores de células germinativas (TCG) aumenta com a idade. ¹¹ É importante manter um acompanhamento rigoroso por meio de vigilância ativa, utilizando exames de imagem regulares (ultrassom e/ou RM) e marcadores sanguíneos séricos para rastrear o desenvolvimento potencial de TCG nesses pacientes. ¹³ Embora a RM possa detectar alterações benignas, como cistos paratesticulares e adenomas, ela não pode detectar alterações pré-malignas, como a neoplasia in situ de células germinativas (GCNIS), que exigiria uma biópsia das gônadas. ¹⁴ Além disso, a qualidade do rastreamento ultrassonográfico geralmente é dependente do operador. Uma abordagem proposta por Wunsch et al., para pacientes que desejam manter seus testículos, seria realizar biópsia gonadal laparoscópica e fixar cirurgicamente as gônadas intra-abdominais próximas à parede abdominal para permitir melhor visualização por ultrassonografia. ¹⁵

O objetivo primário da realização de gonadectomia no contexto de CAIS é diminuir o risco de malignidade futura. Como em outras formas de criptorquidia, há um risco aumentado de desenvolver TCG. No CAIS, o risco de desenvolver TCG pré-púbere entre esses pacientes é considerado muito baixo, variando de 0,8 a 2,0%. ¹⁶ Após a puberdade, esse risco aumenta com a idade e é estimado em cerca de 15% (varia de 0 a 22%). ¹¹ Defende-se que a gonadectomia profilática ocorra no período pós-púbere, quando a feminização é completada em parte pelo estrógeno testicular, em parte derivado da conversão de andrógenos em estrógenos. ^3,8 Adiar a gonadectomia para mais tarde na adolescência também permite que os profissionais de saúde obtenham consentimento informado diretamente de seus pacientes.

Ao avaliar crianças, cujo eixo HPO ainda é imaturo, um teste de estimulação com hCG é necessário para avaliar adequadamente a secreção de testosterona nas células de Leydig. ¹⁷ Após a gonadectomia, essas pacientes precisarão de terapia de suplemento hormonal de longo prazo com reposição de estrogênio até a idade da menopausa natural (por volta dos 50-52 anos de idade) para manter o desenvolvimento normal da mama e dos ossos, o bem-estar psicossocial e a função sexual. ¹⁸ Como essas pacientes não têm útero, não são necessários progestágenos para complementar a terapia estrogênica. ¹⁷ Essas pacientes continuarão a manter características sexuais femininas secundárias normais e podem atingir a função sexual normal, mas podem necessitar de terapia de dilatação vaginal ou vaginoplastia, dependendo da adequação do canal vaginal. ¹⁷ Questões de infertilidade e identidade de gênero podem ter um forte impacto psicossocial para essas pacientes, e é fortemente encorajado oferecer aconselhamento ou terapia de grupo de apoio como parte de uma abordagem multidisciplinar. ^9º

O CAIS representa uma das causas definíveis mais comuns de DDS 46,XY. Resulta de uma rara mutação ligada ao X do RA que causa resistência periférica aos andrógenos. Essas pacientes nascem fenotipicamente do sexo feminino com genitália externa feminina normal. Comumente, essas pacientes apresentam-se na adolescência com amenorreia primária, onde exames subsequentes revelarão que essas pacientes têm uma bolsa vaginal cega e ausência de órgãos sexuais femininos internos nos exames de imagem. Em vez de ovários, essas pacientes têm testículos que podem ser encontrados no abdômen, canal inguinal ou lábios. Em crianças ou lactentes, a CAIS pode se apresentar como uma hérnia ou massa inguinal, onde aproximadamente 1–2% dos lactentes do sexo feminino com hérnias inguinais apresentam criptorquidia com cariótipo 46,XY. ⁷ Curiosamente, nosso paciente tinha uma história cirúrgica pregressa de herniorrafia inguinal bilateral quando criança, sugerindo um diagnóstico equivocado. Isso destaca a necessidade de manter uma forte suspeita clínica e um exame mais aprofundado para criptorquidia potencial em pacientes pediátricas do sexo feminino que apresentam hérnias inguinais.

O risco estimado para pacientes com EIA desenvolverem TCG está inversamente relacionado ao grau de resistência androgênica. Pacientes com CAIS apresentam mutações mais graves de seu RA que inferem uma perda completa de função. Sem a estimulação androgênica, a espermatogênese é prejudicada e há um rápido declínio associado no número de células germinativas após o primeiro ano de vida que, teoricamente, confere um risco reduzido de desenvolver TCG mais tarde na vida. ¹⁴ Isso contrasta com os pacientes com PAIS, que ainda mantêm algum grau de função AR e, portanto, são mais propensos a ter células germinativas sobreviventes, o que subsequentemente os coloca em maior risco de desenvolver TCG na idade adulta. ¹⁹ Historicamente, Manuel e col. relataram um risco cumulativo de 3,6% de TCG em pacientes com DDS contendo Y até a idade de 25 anos, que aumentou para 33% aos 50 anos de idade. ²⁰ Mais recentemente, Deans e col. verificaram em sua revisão que pacientes com CAIS tinham um risco 15% maior de desenvolver malignidade gonadal na idade adulta (variação de 0 a 22%). ¹¹ Cools e col. encontraram que o risco estimado de desenvolver TCG em pacientes com CAIS antes da puberdade era muito menor, de 0,8 a 2%. ^16º 

Devido ao risco aumentado de malignidade gonadal entre pacientes com CAIS na idade adulta, a recomendação atual é realizar gonadectomia após a maturação sexual completa, tipicamente por volta dos 15-16 anos de idade, pois o risco de desenvolver tumores antes da puberdade é considerado relativamente baixo. ²¹ Essa abordagem permite o desenvolvimento espontâneo das mamas e melhor mineralização óssea durante a puberdade, devido à produção fisiológica de hormônios pelos testículos e subsequente conversão periférica de andrógenos em estrógenos. ^3,8 Historicamente, laparotomia e gonadectomia bilateral foram realizadas em pacientes com cromossomo Y contendo DDS. Com o passar do tempo, os procedimentos laparoscópicos tornaram-se amplamente adotados para pacientes com DDS devido às vantagens associadas à magnificação e fácil acesso à cavidade pélvica por meio de uma abordagem minimamente invasiva, que proporciona menor recuperação pós-operatória e tempo de hospitalização, além de melhor cosmese. ^22,23 

A gonadectomia laparoscópica é realizada enquanto o paciente está sob anestesia geral via intubação endotraqueal. O monitor de vídeo, o insuflador e a fonte de luz são posicionados no pé do paciente. Neste caso, a insuflação do abdome foi realizada por laparoscopia aberta, onde uma incisão semilunar foi feita na face inferior do umbigo e a fáscia foi elevada com hemostáticos. Uma agulha de Veress foi então colocada no abdome, e sua posição correta foi confirmada por meio de um teste de gota de soro fisiológico. Um trocarte Step de 10 mm foi então inserido através da cicatriz umbilical, e CO2 foi usado para obter o pneumoperitônio. Um laparoscópio 0o foi então introduzido no abdome. Dois trocárteres adicionais de 5 mm para instrumentos de trabalho foram colocados ao nível da cicatriz umbilical nos lados direito e esquerdo. O paciente foi então colocado em posição de Trendelenburg, o que permite uma inspeção laparoscópica mais fácil da pelve para determinar a localização das gônadas e inspecionar os órgãos pélvicos. Quando as gônadas não são facilmente aparentes, identificar e seguir os vasos gonadais pode ajudar a localizá-los. ^21º 

Durante a laparoscopia, as gônadas de nossa paciente foram observadas acima dos anéis internos fechados bilateralmente. Macroscopicamente, cistos foram visualizados nos testículos bilaterais. O ducto deferente atravessou a uretra e não havia evidência de estruturas müllerianas dentro da pelve. Um plano foi dissecado através do peritônio posterior ao redor das gônadas, afastando-se das demais estruturas retroperitoneais. É importante determinar a localização e o curso de estruturas retroperitoneais, como ureteres e vasos ilíacos, para evitar lesão iatrogênica. Os vasos espermáticos internos foram então identificados transversalmente à gônada e fulgurados com o dispositivo Ligasure em quatro cortes sucessivos antes do transecto para reduzir a probabilidade de sangramento. Os testículos foram então mobilizados a partir do peritônio, e os ductos deferentes também foram fulgurados e divididos de forma semelhante. O laparoscópio foi inserido através de um dos orifícios de trabalho para que as gônadas pudessem ser removidas através do portal umbilical central de 10 mm. O pneumoperitônio de CO2 abdominal foi então revertido e a fáscia umbilical foi fechada com fio de Vicryl 2-0. A pele de todos os sítios do portal foi fechada com Monocryl 5-0 e coberta com Dermabond.

Ambas as gônadas foram excisadas sem complicações e encaminhadas à anatomia patológica para avaliação. O tempo operatório da gonadectomia laparoscópica, desde a incisão até o fechamento, foi de aproximadamente 80 minutos. Houve menos de 5 mL de perda sanguínea estimada. A paciente foi internada durante a noite para observação devido a fatores sociais. Tolerou bem o procedimento, a dor estava bem controlada com o controle multimodal da dor e recebeu alta hospitalar na manhã seguinte. Foi agendado acompanhamento em duas semanas com seu ginecologista para iniciar a terapia de reposição estrogênica.

É significativo notar que sob laparoscopia pudemos visualizar ductos deferentes bilaterais que se localizavam até a uretra. Uma série de casos de 44 pacientes com CAIS realizada por Hannema et al., encontrou 36% com epidídimo ou ducto deferente presentes. ¹² Hannema e col. levantaram a hipótese de que a atividade androgênica parácrina residual pode ser capaz de induzir o desenvolvimento de produtos do ducto de Wolff, mesmo em pacientes com formas completas de EIA. ^12º

O exame anatomopatológico da paciente confirmou que ambas as gônadas eram, de fato, testículos atróficos. Curiosamente, ambos os testículos demonstraram GCNIS e marcaram hiperplasia de células de Leydig (Figuras 1–2). As células neoplásicas coram com OCT3/4 e PLAP (Figuras 3–4). A hiperplasia de células de Leydig, como visto neste paciente, é um achado comum em pacientes com CAIS. ²⁴ Tem sido proposto que níveis elevados de LH, devido à falta de feedback negativo dos andrógenos na hipófise anterior, são responsáveis pelo aumento da celularidade de Leydig. ²⁵ GCNIS é considerado um tumor pré-maligno, onde até 50% irá progredir para um GCT dentro de 5 anos. ²⁶ O risco de progressão do GCNIS para TCG invasivo é menos certo em pacientes com CAIS. A "teoria da falta de andrógenos", proposta por Kaprova-Pleskacova et al., sugere que pacientes com CAIS têm menor probabilidade de progredir para TCG do que pacientes com SAIS devido à resposta androgênica insuficiente para promover a sobrevivência de células germinativas anormais. ²⁷ Por outro lado, Kaprova-Pleskacova e col. também sugeriram que a mesma atividade andrógeno parácrina potencialmente responsável por induzir o desenvolvimento do ducto de Wolff, mencionada por Hannema et al.^,12 também poderia promover o desenvolvimento de TCG invasivo. ²⁷ A presença de ducto deferente e evidência histológica de GCNIS em nosso paciente sugere potencial resposta androgênica parácrina residual. Como tal, acreditamos que este caso ajude a sustentar o argumento para o potencial benefício da gonadectomia profilática em pacientes com CAIS.

A patologia cirúrgica de nossa paciente também foi importante para leiomiomas paratesticulares bilaterais (Figura 5), um tumor de músculo liso que muito raramente ocorre dentro do trato urogenital. Sua localização pode ser intratesticular ou paratesticular e acredita-se que sejam derivadas das células musculares lisas do estroma intersticial, da camada muscular dos vasos da túnica albugínea, dos túbulos seminíferos, bem como das estruturas paratesticulares como o cordão espermático, o epidídimo, os remanescentes vestigiais e a túnica vaginal. ²⁸ Leiomiomas são muito raramente descritos em pacientes com EIA. De fato, há apenas quatro relatos de casos na literatura descrevendo a presença de leiomiomas em biópsias após gonadectomia em pacientes com EIA. ^28-31 Até onde sabemos, este é o primeiro caso documentado de leiomiomas paratesticulares bilaterais que se desenvolvem concomitantemente com GCNIS em um paciente com CAIS.

Nenhum equipamento específico utilizado.

Nada a divulgar.

O paciente referido neste artigo de vídeo deu seu consentimento informado para ser filmado e está ciente de que informações e imagens serão publicadas on-line.